近年來，精準醫學研究如火如荼，抗腫瘤靶向藥創新成果如雨后春筍般產生。

中國工程院院士、北京市神經外科研究所所長江濤帶領團隊歷經20余年攻堅克難，研發出全球首款針對特定類型的腦膠質瘤小分子靶向藥，近日已獲國家藥品監督管理局批準上市。

腦膠質瘤等抗腫瘤靶向藥研發有哪些難點？應如何克服？未來發展方向是什么？近日，科技日報記者就相關問題對江濤進行了專訪。

“啃下”腫瘤領域“硬骨頭”

記者：腦膠質瘤是腫瘤領域一塊難啃的“硬骨頭”，攻克它難在哪？

江濤：腦膠質瘤是最常見的成人顱內惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的46%，且腫瘤與腦組織相互交纏，很難通過外科手術做到徹底切除。即使經過手術和放化療，患者仍面臨致殘、致死率高，復發率高的困境。數據顯示，高度惡性的膠質母細胞瘤患者，5年總生存率不足10%。

記者：抗腫瘤靶向藥的作用機理是什么？

江濤：近年來，精準醫學研究備受關注。精準醫學是根據患者個體差異制定和調整預防及治療方法的醫學模式，尤其適用于腫瘤等具有高度個體差異的疾病的預防和治療。自2015年美國提出“精準醫學計劃”，并提議大規模提高相關研究的投入以來，精準醫學已成為各國醫學領域競相爭奪的研究高地。

靶向藥是精準醫學中十分重要的分支。傳統的化學抗腫瘤藥物頗有幾分“殺敵一千，自損八百”的意味，殺死腫瘤細胞的同時也會殃及正常細胞。靶向藥則像是給藥物裝上了導航系統，從敵我不分的“炸藥包”搖身一變，成了精準打擊腫瘤細胞的“生物導彈”。

“生物導彈”打擊的靶點是什么？舉個例子，電影《我不是藥神》中的原型藥“格列衛”是全球首個靶向藥，用于治療慢性髓性白血病。研究人員發現，與正常人相比，慢性髓性白血病患者的兩條本應獨立分開的染色體連到一起，產生了一個融合基因，編碼了一種特殊的激酶，讓細胞分裂不受控制，從而致癌。“格列衛”打擊的靶點就是這個融合基因，目的是抑制其激活。

由此可見，找靶點就是找不同，找患者與正常人基因序列的差異點。以靶向藥等藥物或療法作“導彈”，可以精準打擊腫瘤細胞，將正常細胞損傷降至最低，藥物副作用減至最小。

記者：此前，白血病等血液瘤、肺癌等實體瘤靶向藥紛紛問世，為何腦膠質瘤領域卻無靶向藥可用？

江濤：與其他系統腫瘤相比，腦膠質瘤領域的靶向治療新方法發展緩慢。其他系統腫瘤中已經上市應用的藥物在腦膠質瘤適應證的臨床試驗中也紛紛鎩羽而歸。原因在于，發現高質量靶點與進行嚴密的實驗論證，以揭示該靶點與疾病的發生、惡性進展之間的直接關聯，是藥物研發的重點也是難點。此外，腦膠質瘤位于顱內，靶向藥難過血腦屏障這一關。而且，作為一種具有高度瘤內異質性的腫瘤，腦膠質瘤中包含數量和種類較多的腫瘤細胞亞克隆，單一靶點的藥物極易產生耐藥性。

記者：您所在團隊是如何研制出全球首款腦膠質瘤小分子靶向藥的？

江濤：我們耗時10年，找到了針對特定類型腦膠質瘤的高質量靶點——導致腦膠質瘤惡性進展與復發的關鍵融合基因。又耗時10年，與相關醫藥研發企業合作，終于迎來這款藥物獲批上市。

2004年起，我們開始從事中國腦膠質瘤生物樣本庫和基因組學數據庫的建立及其臨床隨訪數據的收集，并于2012年啟動“中國腦膠質瘤基因組圖譜計劃”（CGGA）。基于該數據庫，2014年我們首次發現并命名一個全新融合基因PTPRZ1-MET，建立了國際上首個全級別的腦膠質瘤融合基因譜。經過進一步基因功能學實驗，我們發現這個新的融合基因是促進膠質瘤惡性進展的關鍵基因。后來，該基因被納入世界衛生組織（WHO）中樞神經系統腫瘤分類，是44年來唯一被納入的中國成果，也是目前我國神經腫瘤領域唯一改寫世界指南的工作。

緊接著，突破血腦屏障的難關擺在眼前。血腦屏障位于血管和大腦之間，像一道過濾器，發揮著“守護結界”的功能。它讓有益于大腦的物質進入大腦，讓有害物質止步于此。然而，每個硬幣都有兩面。血腦屏障守衛大腦的同時，也將絕大部分的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物“拒之門外”。

為此，我們與相關醫藥研發企業深度合作，選取具有高血腦屏障透過性和高激酶親和性的小分子藥物，最終在數百種候選化合物中找出了“最優解”。

靶向藥研制過程“步步驚心”

記者：抗腫瘤靶向藥研發有哪些難點？

江濤：新藥研發具有投入高、周期長、風險大的特點。過去業界流傳著這樣一種說法：一款新藥問世需要耗時10年、耗資10億美元。即便如此，一款創新藥進入臨床之后，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗并成功上市的概率也不到10%。抗腫瘤靶向藥研發投入的時間和資金更多。

以往的新藥研發過程是“先有答案，再找題目”，即先研發出一款藥物，再通過實驗論證該藥的作用機理，確定其對哪些疾病有效。這種研發方式存在很大的不確定性。后來，人們開始將思路轉變為“對著題目找答案”的精準醫療研發思路，即先找到與疾病相關的靶點，再研發針對靶點的藥物。

人體有兩萬余個基因。我們首先要在這兩萬余個基因中“大海撈針”般找到與疾病相關的致病性基因變異，隨后還需要將該變異的基因克隆出來，進而通過大量功能實驗研究出該基因變異與疾病關聯的具體性狀，及其在疾病過程中的具體作用機制。這僅僅完成了前期工作，即找到靶點、確定目標。下一步，我們要研發出具體的靶向藥，使其能夠靶向性抑制基因突變及其引起的疾病相關病理變化。同時，還要通過大量疾病的細胞模型、動物模型，利用藥理學及分子生物學等手段，充分評判藥物的安全性、有效性，并描繪藥物動力學及藥物代謝特性。至此，藥物論證工作完成，“生物導彈”制作完畢。

此后就是最為關鍵的試驗驗證階段，驗證該藥是否真正對人體有效。無數在研藥就是在這個環節折戟沉沙。因為用于臨床前研究的細胞和小鼠模型都是較為理想的均一化實驗模型，而由此得到的基礎理論應用到臨床實踐中，面對的是個體相差很大的患者。由均一化模型得到的理論能否經受住差異性很大的臨床患者的考驗？這是一個重大挑戰。只有順利通過這一關，這款藥才具備獲批上市的可能性。

以上每一步都困難重重，任何一個環節出現問題，都有可能導致“滿盤皆輸”。

記者：在您看來，攻克上述難題的關鍵是什么？

江濤：關鍵在于找到高質量靶點基因、做到有的放矢。高質量靶點基因是指與疾病發展高度相關的關鍵基因，“找”的過程耗時費力。

人類基因庫就像一張“全景地圖”，某疾病的高質量靶點基因就是這張全景圖中最有辨識度的“地標建筑”。現實生活中，我們用眼睛看就可以直觀地找到“地標”。然而在研發過程中，我們“看”不到，只能盲人摸象般地摸索，其間可能會找到類似“地標”的非高質量靶點“建筑”——它或許與疾病進程相關，卻不是致病的直接因素。如果研發針對該“建筑”的靶向藥，其效果或將大打折扣。

因此，找到高質量靶點基因“地標”能讓藥物研發有的放矢、少走彎路。而構建相關基因組學數據如同畫“地圖”，對于找到“地標”至關重要。

獨立自主地建立我國乃至東亞人種的神經腫瘤生物信息數據庫“地圖”迫在眉睫。世界正經歷百年未有之大變局，這些數據庫不僅是指導藥物高效研發的“利器”，也是讓我國生物醫藥基礎研究不再受制于人的“重器”，更是以不變應萬變的“底氣”。

此外，藥物研發是體系研究，無法僅憑借一點突破就成功。以往我們常說，研發出一款新藥，運氣成分必不可少，因為在靶點基因確定、靶點基因功能詮釋、化合物篩選、動物實驗、臨床試驗等環節中，出現任何一個小問題都可能導致失敗，使投入的人力、物力、財力“打水漂”。因此，研究人員應多在藥物研發的確定性方面下功夫，不斷提升成功概率。

中國靶向藥研發大有可為

記者：您認為抗腫瘤靶向藥未來的研發重點有哪些？

江濤：我國自主研發的抗腫瘤靶向藥雖取得不少成果，但與一些國家相比還有不小差距。2015—2019年，我國的全球首發上市新藥數量在12個主要對標國家中位列全球第三，占比6.0%，但排在首位的美國占比高達67.6%。

因此，在保障質量的前提下，我國應大力提升原研抗腫瘤靶向藥的數量，為逐年增加的腫瘤患者提供更多優秀選項，在全球醫藥市場謀得更高份額和話語權。其中，小分子靶向藥具有安全性高、效果明確、對患者無侵入性傷害等優點，研究人員可以重點關注該領域。

此外，未來我國極有可能在生物制藥賽道上實現“彎道超車”。近年來十分火熱的CAR-T療法、mRNA疫苗、PD-1單抗等皆屬于生物制藥范疇。我國人口基數大，腫瘤患者數量多，國際上的一些罕見病在我國并不罕見，可為我國藥物研發工作提供大量的臨床證據，這尤其表現在罕見病創新療法研發方面。

記者：為此，我國做了哪些努力？

江濤：多年來，我國對生物醫藥研究領域始終保持高度重視，并給予高強度投入和支持，取得了一些令世界矚目的成果。

一是加大新藥創新資金投入，推動藥品審評審批制度改革。2008年，我國啟動“重大新藥創制”國家科技重大專項，投入數百億元人民幣支持新藥創新。2015年，我國拉開藥品審評審批制度改革帷幕，一系列加快改革的政策“組合拳”大大縮短了新藥審批時間，使新藥境內外同步注冊上市成為可能。科技重大專項與政策改革同頻共振，直接促使近幾年我國上市獲批新藥數量的大幅提升，“十三五”期間獲批上市的創新藥總數達到200個。

二是大力推動產學研用深度融合，多地已建成或正在籌備生物醫藥產業園。例如，連續多年在國家生物醫藥產業園區綜合競爭力排行榜名列前茅的蘇州工業園區搭建了從藥物研發到量產上市的全鏈條公共服務體系，已上市信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、澤布替尼等多款具有國際影響力的重磅新藥；有“中國藥谷”之稱的北京中關村科技園區大興生物醫藥產業基地，正在打造“人工智能+”的醫藥創新生態，通過提高成功率、精準度，加速新藥研發進程。此外，連云港高新技術產業開發區、南京江寧高新技術產業開發區等眾多科技園區都在生物醫藥產業重點發力、大展拳腳。

三是積極推動多學科協同創新，尤其是從政策層面提綱挈領地引導臨床醫生參與新藥創制。70%以上的國外原創新藥由研究型醫生主導研發，但我國相對缺乏研究型醫生的深度參與。2024年國家自然科學基金委員會醫學科學部杰青項目申請單列賽道，增加臨床杰青名額，旨在鼓勵臨床醫生向研究型醫生轉型，讓新藥研發更能滿足患者需求，使新藥更具生命力。

記者：您對我國生物醫藥領域未來的期待是什么？

江濤：希望我國生物醫藥同仁能以全人類福祉為念，多研發出質量高、療效好的抗腫瘤靶向藥。我國正處于從醫藥制造大國向醫藥創新強國邁進的重要歷史節點，未來10年是我國醫藥創新“彎道超車”黃金期，我們應當全力以赴。

記者：在您的帶領下，北京市神經外科研究所青年科技人才隊伍不斷壯大，涌現出多名臨床和科研骨干。您對廣大青年醫藥科研人員有何寄語？

江濤：作為研發與創新的中流砥柱，青年醫藥科研人員既應仰望星空，又要腳踏實地。青年醫藥科研人員應志向遠大，錨定全新的藥物進行研發，不能只是簡單地在別人的“作品”上加加減減，要鉚足勁力爭做出引領某一賽道的重大創新成果。同時應踏實鉆研，以問題為導向，以為患者服務為宗旨，做真正有意義、有價值的研究。

熱點聚焦

過去20年，基因組學的巨大進步和技術普及，使系統性描繪人類疾病與遺傳學信息圖景成為現實，而分子生物學的發展，尤其是基因編輯技術正逐漸幫助人類構建遺傳學及表觀遺傳學異常與人類疾病的直接關聯。這些進步在腫瘤領域掀起診療方式的巨大變革。精準醫學的時代正在徐徐拉開帷幕。

靶向藥的研發速度也日新月異。現在，靶向藥的研發周期已經縮短到10年左右。隨著人工智能算法、蛋白質結構解析、基因編輯技術、類器官芯片及納米技術等在腫瘤精準診療研發中應用，靶向藥的開發速度得到很大提升。相信精準醫學會逐步改善腫瘤診療的現狀，使患者受益。

——江濤

（科技日報實習記者 于紫月）