科技日報記者?劉霞

2020年，谷歌下屬“深度思維”公司開發(fā)的人工智能（AI）工具“阿爾法折疊”橫空出世，向世人展示了其高精度預(yù)測蛋白質(zhì)三維（3D）結(jié)構(gòu)的超強能力。

“阿爾法折疊”有助于人類探索整個“蛋白質(zhì)宇宙”的結(jié)構(gòu)。
圖片來源：“深度思維”公司

此后，又有多款預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AI工具面世，鑒于大多數(shù)藥物通過與蛋白質(zhì)上的不同位點相結(jié)合來發(fā)揮作用，而此類工具可預(yù)測以前所知甚少的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此化學(xué)家們對使用AI程序更快、更低成本地發(fā)現(xiàn)藥物充滿期待。

英國《自然》網(wǎng)站在近日的報道中指出，AI預(yù)測蛋白質(zhì)雖然還無法代替實驗，但無疑給蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域帶來了新的助力。但類似“阿爾法折疊”等預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AI工具能否真正撼動制藥行業(yè)，仍有待時間的檢驗。

AI工具競相推出

2020年底，“深度思維”公司首次宣布，他們研發(fā)出一種工具——“阿爾法折疊”來精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)的折疊結(jié)構(gòu)。2021年中，“阿爾法折疊”已繪制出人體中98.5%的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)圖。2022年，該公司發(fā)布了2億多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，全球公認(rèn)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫UniProt中收錄的所有蛋白質(zhì)幾乎都在其中。蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)決定了其在細胞中的功能，明確蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，在藥物研發(fā)等領(lǐng)域十分重要。

由“阿爾法折疊”預(yù)測的一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)是核孔復(fù)合體的一部分，核孔復(fù)合體是分子進入細胞核的門戶，也是藥物靶點。
圖片來源：“深度思維”公司

今年7月，美國生物技術(shù)公司Recursion宣布，他們已計算出360億種潛在的藥物化合物如何與“阿爾法折疊”預(yù)測的15000多種人類蛋白質(zhì)結(jié)合。為完成大規(guī)模計算，該公司利用了自己開發(fā)的AI工具MatchMaker，以預(yù)測蛋白質(zhì)組水平上小分子之間的相互作用。

除上述工具外，預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)“賽道”上的另一位“網(wǎng)紅”RoseTTAFold也不容小覷。其由華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計研究所科學(xué)家主導(dǎo)開發(fā)，能“繪制”或“想象”出自然界中尚不存在的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這是繼“阿爾法折疊”之后蛋白質(zhì)研究中的又一個里程碑。RoseTTAFold目前已創(chuàng)造出一些原始化合物，用于工業(yè)反應(yīng)、癌癥治療以及開發(fā)預(yù)防呼吸道合胞病毒（RSV）的候選疫苗。

預(yù)測助推藥物研發(fā)

美國南加州大學(xué)計算生物學(xué)家弗謝沃洛德·卡特提克指出，借助AI工具，制藥公司可能只需要在實驗室中測試幾百種而非數(shù)千種化合物，這不僅可節(jié)省數(shù)百萬美元的成本，而且能在幾年而非幾十年內(nèi)將化合物推向市場。

藥物研發(fā)之所以燒錢且耗時，是因為要找到管用的藥物就像大海撈針。以靶向藥物為例，在人體細胞表面有很多藥物接收站——受體，藥物分子（如咖啡因、多巴胺等）只有與各種受體相結(jié)合才能發(fā)揮作用。據(jù)估計，世界上類藥物分子數(shù)量高達1060個，但只有很少的分子能與受體結(jié)合，在細胞內(nèi)產(chǎn)生期望的化學(xué)反應(yīng)。

歐洲生物信息學(xué)研究所指出，“阿爾法折疊”和RoseTTAFold等工具，在預(yù)測蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)方面非常出色，在其預(yù)期的2億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，35%的結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性可與實驗確定的相媲美；另外45%的結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確度足以用于某些應(yīng)用，因此有望進一步動搖制藥行業(yè)。

效果仍待時間檢驗

對于“阿爾法折疊”等AI工具是否能徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)，并非所有人都持樂觀態(tài)度。在今年8月發(fā)表于《eLife》上的一篇論文中，美國斯坦福大學(xué)的瑪莎·卡特里娜等人指出，像“阿爾法折疊”這樣的模型在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面確實表現(xiàn)優(yōu)異，但需要思考如何將它們用于藥物發(fā)現(xiàn)。

其他接受《自然》雜志采訪的科學(xué)家也認(rèn)為，“阿爾法折疊”等工具提供了大量令人印象深刻的數(shù)據(jù)，但其質(zhì)量如何仍是未知數(shù)。

英國帝國理工學(xué)院的基思·威利森指出，雖然“阿爾法折疊”等工具往往極其精準(zhǔn)，但其繪制的結(jié)構(gòu)圖始終是預(yù)測結(jié)果，而非經(jīng)過明確計算的結(jié)果。而且，預(yù)測出來的結(jié)構(gòu)可能不具有藥物開發(fā)人員需要的原子級分辨率（使其能確定最強結(jié)合可能發(fā)生在哪里）。美國加州大學(xué)舊金山分校的藥物化學(xué)家布萊恩·肖伊切特則表示，預(yù)測的化學(xué)藥物與蛋白質(zhì)之間的相互作用數(shù)量極多，意味著即使是很小比例的假陽性也可能讓科學(xué)家付出高昂的時間代價。

總部位于倫敦的查姆制藥公司首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人拉克西·薩尼與卡特里娜都認(rèn)為，RoseTTAFold和“阿爾法折疊”在確定小分子對接時表現(xiàn)不佳。鑒于此，查姆公司正在嘗試一種不同的評估蛋白質(zhì)—藥物結(jié)合的方法。該技術(shù)使用名為DragonFold的蛋白質(zhì)—配體共折疊，模擬結(jié)合在一起的蛋白質(zhì)和配體的3D形狀，使研究人員能夠解釋與配體結(jié)合時蛋白質(zhì)形狀的變化，并對潛在的藥物進行修飾，以產(chǎn)生更緊密、更有選擇性的結(jié)合，從而加速開發(fā)針對癌癥和其他治療領(lǐng)域以前難以靶向的小分子治療藥物。