科技日報記者?劉霞

1961年，美國生物學家倫納德·海弗里克和保羅·穆爾黑首次描述了衰老細胞。這些細胞潛伏于人體全身，不再分裂，喪失功能，是導致人體衰老的原因之一。這些細胞還會釋放出有毒物質，降低人的認知，削弱人體免疫系統，使人罹患與衰老相關的疾病，如阿爾茨海默病、肺病、慢性腎病、糖尿病、心臟病等。

圖片來源：《自然》網站

英國《自然》雜志網站在5月15日的報道中指出，研究人員正設法對付這些衰老細胞。有的科研團隊在研制新的抗衰老細胞藥物（senolytics），有的試圖改造免疫細胞，還有的希望利用基因工具殺死衰老細胞。目前約有20項臨床試驗正在進行，研究人員希望這些方法能清除衰老細胞，對抗衰老，并為人類健康保駕護航。

新舊藥物協同作戰

設計senolytics新藥的一個關鍵策略是，遏制衰老細胞對抗死亡的能力。細胞一般通過產生抗死亡蛋白而存活，用藥物阻斷這些蛋白，會迫使衰老細胞死亡。

聯合生物技術公司設計了一種名為foseltuoclax的藥物，可以阻斷BCL-xL的作用。BCL-xL是一種關鍵的抗死亡蛋白，在衰老細胞中含量豐富。當他們將這種藥物注射到糖尿病小鼠眼睛中時，藥物殺死了視網膜血管中的衰老細胞，但沒有殺死健康細胞。與對照組相比，接受治療的小鼠在視力測試中表現更好。

研究小組隨后開展了Ⅱ期人體試驗，向約30人的眼睛中注射了foselutoclax。11個月后，與接受安慰劑的參與者相比，接受治療的參與者平均能多閱讀五六個字母。

除了從頭開始制造新藥，一些科學家還在測試已有的senolytics藥物，其中包括在美國被批準作為癌癥療法的達沙替尼、植物衍生物槲皮素和漆黃素。基于嚙齒動物的實驗顯示，槲皮素和漆黃素能清除衰老細胞并減少炎癥，促進大腦健康，降低患老年疾病的風險。

在這些積極結果的啟發下，美國維克森林大學醫學院團隊去年在早期阿爾茨海默病患者中，開展了基于上述組合的安全試驗，證實了這些藥物的安全性。

免疫細胞防御衰老

為殺死衰老細胞，一些研究人員開始轉向嵌合抗原受體（CAR-T）細胞。這些被改造的免疫細胞可以根據特定細胞表面的分子，靶向并殺死該細胞。CAR-T細胞療法目前已被批準用于治療各種血癌，且已取得了一些鼓舞人心的成果。

衰老小鼠肝細胞表達β-半乳糖苷酶（白色）和uPAR（黃色）。
圖片來源：《自然》網站

今年早些時候，美國紐約冷泉港實驗室團隊在老年小鼠的肝臟、脂肪組織和胰腺內的衰老細胞上發現了一種名為uPAR的蛋白標記物。他們制造出一種新的CAR-T細胞，旨在殺死攜帶uPAR標記的衰老細胞，將其注入老年小鼠的血液中。

研究團隊發現，與用非工程T細胞處理的小鼠相比，接受uPAR CAR-T細胞治療的老年小鼠肝臟、胰腺內衰老細胞的比例下降，血糖水平降低，奔跑時間更長、跑得更快；這些uPAR CAR-T細胞還能使老年小鼠的腸道恢復活力。不過，阿莫指出，還需要進一步研究來評估這種療法的安全性。

位于美國舊金山的Decidious Therapeutics公司也在開發應對衰老細胞的免疫療法。但CAR-T細胞療法的制造成本很高，所以他們寄希望于成本更低的方法：利用另一種免疫細胞——自然殺傷T細胞。他們已經開發出一系列藥物，可與自然殺傷T細胞結合并增強其能力，以治療糖尿病和肺病等。

基因療法定點攻擊

其他團隊在嘗試使用基因療法來殺死衰老細胞。在這種方法中，研究人員將解碼胱天蛋白酶-9的基因包裝到充滿病毒蛋白的脂肪膠囊內。在小鼠和猴子身上開展的試驗表明，這種膠囊可以將基因傳遞到肺、心臟、肝臟、脾臟和腎臟細胞內。

華盛頓州西雅圖Oisín生物技術公司正在開發該基因療法。公司首席執行官馬修·朔爾茨表示，該基因只在具有高水平p16和p53兩種蛋白之一的衰老細胞中被激活，健康細胞“毫發無傷”。他們發現，在4個多月內，每月一次的治療降低了老年小鼠的衰弱程度以及癌癥發病率，且沒有造成副作用。但這種方法的一個關鍵局限在于，它只依賴一兩個蛋白標記，無法殺死缺乏p16和p53蛋白的衰老細胞。

事實上，衰老細胞不止一種，研究人員才剛剛開始揭示有多少衰老細胞，以及它們的生物標志物。研究人員們也在使用機器學習技術探秘，并嘗試繪制衰老細胞隨年齡增長的變化。