深瞳工作室出品

科技日報記者 符曉波 策劃 趙英淑 滕繼濮

“我家孩子從沒使用過阿奇霉素，咋也耐藥了？”今年8月初，在福建省廈門市思明區蓮前街道社區衛生服務中心，家長李華向醫生表達了自己的疑惑。

在兒科門診，患兒家長頻繁向醫生提出這個問題。事實上，不僅是兒童，很多人都被這個問題困擾。

微生物耐藥性，特別是細菌的耐藥性，已被世界衛生組織列為嚴重威脅人類安全的公共衛生問題之一。多重耐藥菌的增加和擴散，使標準化治療收效甚微。

“環境是耐藥基因的儲存庫，也是細菌耐藥性傳播的重要媒介。”中國科學院院士、中國科學院城市環境研究所所長朱永官在接受記者采訪時表示，諸如抗生素濫用、集約化養殖以及生活污水排放等人類活動，正在加劇環境中耐藥基因的擴散與傳播，進一步導致人群暴露在耐藥性污染的環境中。

為解決這一緊迫問題，科學家和公共衛生專家積極尋找解決方案，一場微生物界“無硝煙的戰爭”已然打響。

藥物為什么“失效”

抗生素作為對抗細菌感染的關鍵武器，已挽救了數億人的生命。然而，全球范圍內的臨床醫生如今正面臨一個日益嚴峻的問題：曾經“藥到病除”的藥物對某些細菌開始失去效用。

“比如用于治療支原體肺炎、百日咳等疾病的大環內酯類一線藥物，治療效果在逐年下降。”上海兒童醫學中心醫生張皓經過十多年的臨床觀察發現，相當一部分患兒應用阿奇霉素治療后，效果走低，病程延長，且肺內病變持續發展。

導致這一系列問題的根本原因正是抗生素耐藥性。抗生素耐藥，是指微生物對一種或多種原本有效的藥物產生抵抗能力，即微生物對藥物的敏感性降低，導致正常劑量的抗生素無法發揮應有的殺菌效果，甚至完全無效。

“如果把抗生素比作長矛，細菌的耐藥基因就相當于盾，能夠防御抗生素的進攻。”復旦大學附屬第五人民醫院醫院感染管理科副主任技師申春梅說，細菌對環境具有較強的適應能力，產生耐藥性是其進化過程中自然選擇的結果。人類社會對抗菌藥物的濫用，正在加速細菌耐藥性的產生，導致臨床可選擇的抗生素越來越少。這不僅抬高了醫療成本，也增大了患者的健康風險。

中國細菌耐藥監測網的最新報告顯示，2023年上半年，耐藥菌株檢出率呈上升趨勢。其中，被世界衛生組織列為抗菌藥物耐藥“重點病原體”的鮑曼不動桿菌，檢出率更是升至78.6%—79.5%，刷新歷史最高值。世界衛生組織相關數據顯示，2019年，感染耐藥性細菌直接造成127萬人死亡，間接死亡人數達500萬；預計到2050年，每年將新增約1000萬直接死亡人數，與2020年全球死于癌癥的人數相當。

世界衛生組織前總干事陳馮富珍博士曾指出，隨著多重耐藥菌的不斷增加和播散，普通感染也可能成為致命威脅。“這并非危言聳聽，當人類遭遇無藥可用的困境時，即便是微不足道的傷口或是呼吸道感染，也可能帶來致命后果。”她說。

自然環境成傳播“中轉站”

近年來，如何破解耐藥性問題成為醫學領域面臨的重大挑戰之一。相關研究圍繞耐藥分子遺傳基礎、轉移機制等方面展開，以期深入理解微生物或細胞如何發展出抵抗能力，進而開發出新型藥物、藥物組合、療法以及替代治療手段，應對現有藥物失效的問題。

值得重視的是，即使個體從未使用過抗生素，耐藥情況也可能出現。“耐藥的是細菌，而不是人體。”張皓進一步解釋，耐藥的主體是微生物本身，換句話說，人體僅僅是新型耐藥病菌的宿主。這意味著，耐藥性的產生不僅和個體有關，更和人類群體及環境密切相關。

在個體層面，長期不當使用抗生素可導致細菌基因突變，進而產生耐藥性。耐藥菌株在群體中通過接觸傳播，使得整個群體都面臨耐藥性風險。而更容易被忽視的是，環境中殘留的耐藥性基因，會加速耐藥菌株的產生與擴散。

2002年，朱永官在追溯土壤中的砷污染時，意外發現土壤中的動物糞便里也存在耐藥基因。在養豬場、養雞場，為了讓動物快速生長并防止其感染腸道疾病，飼料中會添加銅、鋅、砷和抗生素等，這些重金屬及抗生素耐藥基因會通過動物糞便排放到環境中。

“耐藥基因是遺傳信息，可以被復制。”朱永官敏銳地意識到，不同于過去研究的化學污染，由于添加抗生素導致細菌耐藥的生物污染可能是一個更加嚴重的環境污染問題。很快，朱永官逐漸把研究重心從砷調整到耐藥基因上，當時這一領域的相關研究在國際上尚屬空白。

“環境中的耐藥基因與醫學中的耐藥基因一樣，都是一段核苷酸序列，編碼耐藥性狀。但這些耐藥基因可以在‘人—動物—環境’間擴散，并可能轉移到病原菌中，使病原菌形成新的或者多重耐藥表型，從而影響抗生素療效和人類健康。”朱永官團隊成員、中國科學院城市環境研究所研究員蘇建強介紹。

此前，醫學領域和動物養殖業已針對耐藥基因開展大量研究。而朱永官團隊開展的研究主要關注環境中的耐藥基因，其復雜性體現在耐藥基因在環境中的持久性存留、傳播和擴散等多個環節。

“過去，我們主要關注醫學領域和動物養殖業抗生素的使用情況，忽略了環境中的抗生素殘留問題。實際上，河流、土壤甚至飲用水中都能檢測到微量抗生素，自然環境成為耐藥基因傳播的‘中轉站’。”蘇建強說，環境在細菌耐藥過程中扮演著不容忽視的角色，因此，解決耐藥性問題不僅需從臨床治療著手，更應將視角擴展到環境，以全面應對這一問題。

追尋耐藥基因污染源頭

環境中存在的耐藥基因究竟從何而來？它們又是如何傳播、擴散的？揭示耐藥基因在環境中的形成與擴散機制，對于控制耐藥性的蔓延至關重要。

系統回答這一科學問題，先要摸清環境中耐藥基因的“家底”。為此，朱永官團隊在國內開展了一場大規模采樣調查。團隊先后在全國26個省份采集了152個耕地或森林的土壤樣本；又前往全國17個城市的32個污水處理廠，在城市排水高峰期開展采樣工作，以摸清我國水土中耐藥基因的分布情況。

從土壤和污水樣品中精準“揪出”耐藥基因并非易事。朱永官介紹，首先，環境中有幾百種甚至上千種耐藥基因，而土壤和水體中的微生物群落又極其復雜，耐藥基因存在于各種微生物體內，這使得分離和鑒定工作難度極大。其次，傳統檢測方法無法準確識別低濃度或新出現的抗生素耐藥基因，這限制了耐藥基因研究的深度和廣度。與此同時，海量的數據需要強大的生物信息學工具來處理，以準確解讀耐藥基因的種類、豐度和潛在傳播模式。

如何對大量環境樣品中眾多耐藥基因進行快速檢測，成為團隊開展研究的技術難點。為此，團隊搭建了耐藥基因的高通量定量聚合酶鏈式反應（PCR）檢測平臺。這個平臺一次運行可對300多個耐藥基因進行定量檢測，大幅提高了對耐藥基因的篩查和定量分析能力。該平臺借助PCR技術，能大量復制特定的DNA片段，使定量分析更快速和便捷，滿足科學研究的需求。

“我們發現，有128種抗生素耐藥基因在超過80%的樣本中存在。”朱永官介紹。

檢測平臺的搭建使朱永官團隊在調查中快速取得進展：一是發現了人類活動與環境中的抗生素殘存之間存在明顯的正相關關系，在受人類擾動較大的耕地土壤中，抗生素耐藥基因檢出數量及豐度都顯著高于森林土壤，同時，中東部人口密集區中檢測到的耐藥基因高于人口稀疏地區；二是基本鎖定集約化養殖場和污水處理系統是環境中耐藥基因的主要來源。

“我們隨意丟棄的一粒藥片，或者人類或動物服用抗生素后排出的抗性微生物，都會隨著廢棄物進入環境。”朱永官解釋道，通過微生物循環系統，耐藥基因從點源擴展到整個生態系統，使人群暴露在耐藥性污染的環境中。

在這次情況摸底中，科研人員首次獲得了20種我國環境中普遍存在的耐藥基因。這對理解耐藥基因的傳播路徑及潛在風險至關重要。

“生物炭”方法阻斷耐藥傳播

找到耐藥基因的污染源頭后，團隊進一步發現，中水回用和堆肥，會導致土壤中部分耐藥基因的擴散和富集。與此同時，他們發現，污泥和動物糞肥的長期施用，會增加土壤耐藥基因的多樣性和豐度。

污水處理廠的污泥，需要經過相應的處理才能施用到土壤中，堆肥是主要的處理方法。“我們原以為高溫堆肥能殺死污泥中的病原菌，減少耐藥基因。然而，在研究污泥堆肥過程中耐藥基因的變化時，我們發現堆肥后期耐藥基因反而增多了。”蘇建強說，“我們繼而探討其中可能的原因，這個結果促使我們關注到有機堆肥中的耐藥基因問題。”

事實上，人類活動排放的抗生素及抗生素耐藥基因與人類、動物、環境共享一個微生物世界，并通過微生物循環傳播。

“課題組曾經采集了多個餐館中生食蔬菜沙拉樣品，發現人們每食用300克的生食蔬菜，可攝入約109數量級拷貝數的抗生素耐藥基因。”朱永官告訴記者，這說明用帶有抗性基因有機肥澆灌的蔬菜也會帶有耐藥基因。這些基因會通過食物鏈傳遞到人體。他進一步解釋，環境中的微生物群落非常復雜，如1克土壤中就含有約10億個微生物，它們之間無時無刻不發生基因的水平轉移，這一過程使抗生素耐藥基因發生轉移和擴散。

為解決有機堆肥導致的耐藥基因擴散問題，團隊有針對性地開發出“生物炭”土壤污染治理方法，即利用600℃及以上的高溫對豬糞或雞糞進行炭化處理，使其中的抗生素和耐藥基因分解。這一原創成果可以在動物糞便進入環境之前，將其變成生物炭，從而減少土壤中的耐藥基因污染。目前，“生物炭”土壤污染治理方法已經走出實驗室，走上生產線，成為銷往世界的產品。

今年6月，由朱永官領銜的“環境中耐藥基因的形成和擴散機制”項目榮獲國家自然科學獎二等獎。這一榮譽充分肯定了團隊在耐藥基因環境污染研究領域取得的成績。

目前，除了“生物炭”土壤污染治理方法，高溫堆肥技術、水體高級氧化技術、電化學技術等的發展也為管控和減少環境耐藥基因污染提供了有效手段。此外，噬菌體療法作為一種自然的生物消減技術，為減少環境中的抗性基因帶來了新的希望與前景。

遏制微生物耐藥任重道遠

作為一類新型微生物污染物，環境中的耐藥基因日益受到國際社會的關注。2016年，世界衛生組織、聯合國糧農組織等明確指出，應啟動全球行動計劃，重點關注耐藥性在“人—動物—環境”中的傳播和擴散問題。

2022年，我國國家衛生健康委、生態環境部、農業農村部等13個部門聯合印發了《遏制微生物耐藥國家行動計劃》，強調環境中細菌耐藥性研究的重要性，并要求各政府部門和行業加強協作，從多個領域出發，打出組合拳，共同應對這一挑戰。

那么，究竟該如何應對微生物耐藥風險？

“源頭上把控、過程中控制、末端上修復。”朱永官說，應對微生物耐藥風險，要從這三個層面應對，即源頭上嚴格把控抗生素的使用和污水排放，過程中控制耐藥基因的傳播擴散，在末端則要進行修復治理。

“我們的研究成果發布以后，受到國內外的廣泛關注。”蘇建強說，團隊發表的相關研究論文連續幾年成為被引熱點論文，相關原創成果促使世界各地采取措施。同時，基于團隊構建的高通量定量PCR檢測平臺，我國團隊與英、德、美、澳等國的同行建立了廣泛合作。

目前，科學家已對環境中耐藥基因進行了一些基礎研究并獲得了一定數據，但對環境中耐藥基因的全面系統研究仍顯不足。耐藥基因從哪里來、到哪里去、風險如何，以及具體采取哪些應對措施，仍有待科學研究作出系統回答。

“我國是最早發布和實施《遏制細菌耐藥國家行動計劃》的國家之一。遏制微生物耐藥已經上升到國家安全和重大戰略高度，不再局限于某個行業或某個專業領域。”國家衛生健康委醫政司副司長李大川曾表示，由于不同地區間、不同醫療機構間的服務能力、管理水平仍存在較大差異，微生物耐藥問題形勢依然嚴峻復雜，還需要進一步強化抗微生物藥物合理應用管理，提高醫療衛生和動物衛生專業人員微生物耐藥防控能力，提升全社會對微生物耐藥的認識水平。

“廢棄物排放導致的抗生素耐藥性，正是人類在微生物世界留下的‘足跡’。我們要做的是盡可能讓這類‘足跡’少一些。”朱永官強調，耐藥基因向活菌再向病原菌過渡、復合污染以及宿主與微生物組之間的相互作用，是人們當前面臨的新挑戰、新課題，科研人員與微生物耐藥性的“戰爭”，仍在繼續。